בפעם הראשונה בהיסטוריה הרפואית, רופאים ומדענים הצליחו להשתמש בשיטה מתקדמת לעריכת גנים בתוך גופו של אדם חי כדי לטפל במחלה גנטית נדירה וקטלנית. המטופל הוא תינוק שאובחן עם מחלה תורשתית שגורמת לתוצרי פירוק החלבונים בגוף להצטבר כרעלים. מחצית מהתינוקות עם המחלה מתים תוך ימים ספורים, אך במקרה הזה, במקום להמתין להשתלת כבד ולהקפיד על משטר תזונה קיצוני טרם ההליך, הרופאים תיקנו את המוטציה ב־DNA בתאי הכבד של התינוק כדי להצילו [1].

שלא כמו בשיטת העריכה הגנטית המוכרת CRISPR/Cas9, שבה חותכים את ה־DNA לצורך עריכתו ושעליה כבר סיפרנו לכם לא מעט [2-6], כאן המדענים השתמשו בשיטה בשם "עריכת בסיסים" (base editing), המבוססת CRISPR אך אינה כוללת חיתוך של שני גדילי ה־DNA, מה שהופך אותה לממוקדת ומדויקת יותר. במקום זאת, המערכת כוללת אנזים משולב העורך שינוי כימי בבסיס חנקני בודד. חידוש נוסף הוא האתר שבו התהליך התרחש: בתוך הכבד של התינוק. עד היום כל טיפולי העריכה הגנטית נעשו מחוץ לגוף המטופל, בתאי מח עצם שהוצאו ממנו, ובתום העריכה ולאחר בדיקות יעילות ובטיחות הושתלו התאים המהונדסים בחזרה לגוף. 

במחלה שלפנינו, המוטציה הבעייתית פוגעת ביצירה של חלבון CPS1 שנמצא בכבד. זהו אנזים חשוב במעגל השתנן (אוריאה) בגוף, מסלול ביוכימי שמונע הצטברות אמוניה, ובלעדיו פירוק של חלבונים – למשל כאלה שמגיעים מהמזון – מסכן את חיי המטופל.

המערכת כללה שני מרכיבים מרכזיים:
🧬עורך בסיסים (שקיבל את השם abengcemeran) – גרסה מהונדסת של Cas9, שממירה בסיס DNA אחד בבסיס DNA אחר.
🧬מולקולה מכווינה (gRNA) – מולקולת RNA קטנה שמכוונת את העורך למיקום הספציפי ב־DNA שבו נמצאת המוטציה הבעייתית. במקרה זה, המולקולה תוכננה ויוצרה במיוחד עבור המטופל ונקראה kayjayguran, על שם הילד המטופל – KJ.

שני המרכיבים הללו הועברו כמולקולות mRNA (כן, בדומה לחיסון הקורונה המפורסם), נארזו בתוך מעטפת שומנית והוזרקו לזרם הדם של התינוק. המערכת נדדה לכבד, שם נמצא ופועל האנזים CPS1 הפגום, והחדירה את הוראות העריכה לתאים. הטיפול שכונה בקיצור k-abe (מהשם ההו־כה־קליט kayjayguran abengcemeran) תוכנן, נבדק בתרביות תאים אנושיים, נבדק בעכברים, עבר בדיקת בטיחות בקוף, קיבל אישור רגולטורי פרטני והוזרק לתינוק החולה, תוך שישה חודשים מרגע האבחון – הספק מרשים. החוקרים הדגימו את היעילות והבטיחות של העריכה במודל עכבר ובתאי כבד אנושיים, וביצעו סריקות גנומיות מתקדמות כדי לוודא שלא קרו עריכות בלתי רצויות במקומות אחרים ב־DNA. 

בעקבות הטיפול, התינוק הצליח לצרוך יותר חלבון בתזונה, נזקק לפחות תרופות להרחקת אמוניה מהדם, גם לא בזמן זיהום נגיפי, שאצל חולה כזה מוביל לזינוק ברמות האמוניה בדם. אומנם בשל הסיכון הכרוך בהליך לא בוצעה ביופסיה של הכבד, אך בדיקות ביוכימיות הצביעו על שיפור בתפקוד האנזים CPS1.

מעבר לחיי התינוק האחד שניצלו, לא דבר של מה בכך כמובן, מדובר בפריצת דרך עולמית בעולם הרפואה המותאמת־אישית. השיטה שתוארה כאן מבוססת על פלטפורמה גמישה הניתנת להתאמה למטופל: אומנם יהיה צורך להתאים את המולקולה המכווינה לאזור המסוים בגנום שבו נמצאת המוטציה ולבחור את עורך הבסיסים המתאים לשינוי הרצוי, אך שאר חלקי המערכת המובילה את הטיפול לגוף המטופל יהיו דומים, מה שיאפשר לחזור על התהליך גם למחלה גנטית אחרת. חשוב לציין כי יהיו מקרים רבים שבהם המערכת תהיה יעילה פחות או תגרום לנזקים אגביים שמאפילים על התועלת, למשל, שתתרחש מוטציה בגן מעודד סרטן.

מדובר בטכנולוגיה חדשה יחסית, ויהיה צריך לעקוב אחרי הפעוט לאורך זמן כדי לראות אם הטיפול אכן שיפר את מצבו או ממש ריפא אותו. בעבר פורסמו הישגים דומים לזה בכנסים מקצועיים אך הניסוי הנוכחי הוא אבן דרך של ממש: פרסום מדעי ראשון לעריכת גנים מותאמת־אישית, בזמן אמת ובתוך הגוף של המטופל, היכולה להציל חיים ולשנות את פני הרפואה הגנטית בעתיד.

היות שמדובר בטיפול מותאם־אישית שדרש אישור פרטני, סביר שבעתיד עדיין יצטרכו לקבל אישור רגולטורי גם למטופל הבא. אך עתיד שיאפשר טיפולי מדף למחלות גנטיות נדירות אחרות שדורשות עריכה בתוך איבר מטרה בגוף, נמצא כבר מעבר לפינה – ניסויים קליניים של חברות ביוטק לעריכת בסיסים מצויים בשלבים מתקדמים ויאפשרו ליותר מטופלים גישה לטיפולים דומים [7].

בתמונה: התינוק KJ

עריכה: גליה הלוי שדה

מקורות

1. המאמר המקורי ב-New England Journal of Medicine
2. מדברימדע עם אורן אוסטר על קריספר
3. קריספר לזיהוי נגיפים
4. אישור לטיפול חדשני
5. בדרך לריפוי גנטי!
6. העתיד כבר כאן?
7. טיפול דומה חדש בשם BEAM-302