כשל שחלתי מוקדם הוא מצב שבו השחלות מפסיקות לתפקד כראוי אצל נשים צעירות, והן מפסיקות להיות פוריות. מחקר חדש מצביע על סיבה אפשרית לכשל המוקדם – התפתחות רקמה צלקתית אשר "חונקת" את רקמת השחלות. האם יש לכך טיפול? תרופה קיימת ומאושרת לטיפול במחלות כליה הצליחה לשחזר פוריות בעכברות, ואף הראתה תוצאות ראשוניות מבטיחות בנשים.

פרסומת

כ־1% עד 3% מהנשים מתחת לגיל ארבעים מאובחנות עם כשל שחלתי מוקדם (premature ovarian insufficiency). זהו מצב שבו השחלה מפסיקה לתפקד הרבה לפני הגיל הממוצע, מה שמוביל להפסקת הווסת ולשינויים הורמונליים המאפיינים את גיל המעבר [1]. עד היום הגישה המקובלת הייתה שבמקרים אלו ׳נגמר מאגר הביציות׳, או שהן פשוט אינן מגיבות עוד להורמונים. אבל האם ייתכן שמקור התסמונת אינו הביציות עצמן?

מחקרים קודמים הראו שאצל נשים עם כשל שחלתי מוקדם – וגם אצל נשים בגיל המעבר – יש עדיין מאגר קטן של זקיקים מוקדמים (המבנים בשחלה שבהם מבשילות ביציות ונעשות מוכנות להפריה [2]). תאורטית, בתנאים מתאימים ניתן לייצר מזקיקים אלו ביציות מוכנות להפריה.

במחקר הנוכחי גילו החוקרים שהמכשול העיקרי נובע מתהליך פיברוזיס (לייפת) בשחלה. פיברוזיס הוא תהליך שבו רקמת החיבור הרכה הופכת לצלקתית, קשיחה ועמוסה בקולגן – ממש כמו צלקת גדולה על העור. החוקרים שיערו כי אצל נשים עם כשל שחלתי מוקדם רקמת החיבור התומכת בשחלה נעשית קשיחה מאוד, ולכן היא לא מאפשרת – הן מבחינה פיזית והן מבחינה מולקולרית – חשיפה של הזקיקים לאותות הורמונליים שיגרמו להם ״להתעורר" ולהתפתח [3].

כדי למצוא טיפול אפשרי, החוקרים סקרו מאגר של תרופות אנטי־פיברוטיות קיימות. הם בחנו את השפעתן של כ־1,300 תרופות שאושרו על ידי מנהל התרופות והמזון האמריקאי (FDA) על התפתחות זקיקים בתרבית (in vitro high throughput screening). החוקרים גילו כי לפינרנון (Finerenone) הייתה השפעה משמעותית על התפתחות זקיקים. פינרנון היא תרופה המשמשת לטיפול במחלות כליה ולב, ותפקידה לחסום קולטן המעורב בתהליכי דלקת והצטלקות רקמה [4]. להפתעתם גילו החוקרים שקולטן זה מתבטא ברמה גבוהה מאוד בשחלה, וכי הפעלתו היא המניעה את תהליך הפיברוזיס והקשחת הרקמה. החוקרים הראו ששתי תרופות אנטי־פיברוטיות נוספות מצליחות לעודד התפתחות זקיקים, ממצא המחזק את ההנחה שפיברוזיס הוא הגורם המשפיע על אי־הפוריות.

בשלב הבא נתנו החוקרים את התרופה לעכברות מזדקנות – מצב המדמה כשל שחלתי. התוצאות היו מרשימות: התרופה הצליחה להפחית את רמת הקולגן ברקמת החיבור בשחלה, שהפכה פחות קשיחה. כתוצאה מכך הזקיקים המוקדמים שנותרו ברקמה נחשפו מחדש להשפעה הורמונלית והחלו להתפתח ולייצר ביציות בוגרות מוכנות להפריה. העכברות המזדקנות שטופלו בפינרנון המליטו מספר צאצאים גבוה יותר בהשוואה לעכברות שלא טופלו. החוקרים בדקו גם את בטיחות הטיפול לעכברות ולצאצאים. לא נמצאו פגמים גנטיים בביציות או בעיות התפתחות בצאצאים.

כיוון שהתרופה כבר מאושרת לשימוש בבני אדם, החוקרים ערכו ניסוי קליני ראשוני מצומצם בקבוצה של 14 נשים הסובלות מכשל שחלתי מוקדם. הנשים נטלו טבלייה של התרופה פעמיים בשבוע (במינון נמוך מהטיפול המקובל), והיו במעקב במשך שלושה עד שבעה חודשים. בבדיקות אולטרסאונד הודגמה התפתחות של זקיקים בוגרים, שנחשבת בלתי אפשרית אצל נשים עם כשל שחלתי. בהמשך לטיפול עברו 13 נשים גירוי שחלתי. משבע מהן נשאבו ביציות בשלות, וחלקן אף הופרו בהצלחה ויצרו עוברים תקינים.

מהי משמעות הממצאים? מחקר זה הוא דוגמה קלאסית לייעוד מחדש של תרופה (Drug Repurposing – להרחבה האזינו [5]), שימוש בתרופה בטוחה ומוכרת למטרה חדשה לחלוטין. מעבר לטיפול בכשל שחלתי מוקדם, הממצאים מרמזים כי ייתכן שניתן יהיה להשתמש בתרופות אנטי־פיברוטיות כדי להאט את ההזדקנות הטבעית של השחלות, לשפר את סיכויי ההצלחה של טיפולי הפריה בנשים מבוגרות יותר, ואולי אף לדחות את גיל המעבר.
אומנם הדרך לאישור גורף של טיפול כזה עודנה ארוכה ונדרשים ניסויים מקיפים יותר, אך מחקר זה מסמן פריצת דרך של ממש ומפיח תקווה חדשה בנשים שחשבו שאיבדו את הסיכוי להרות.

עריכה: סמדר רבן

מקורות והרחבות

1. כשל שחלתי מוקדם, מאיו קלינק
2. זקיק, אתר מכבי שירותי בריאות
3. המאמר על פינרנון כטיפול לכשל שחלתי מוקדם
4. פינרנון – מתוך אתר שירותי בריאות כללית
5. על ייעוד מחדש של תרופות בפודקאסט "מדברימדע"